1.Введение.
Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают' современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы и, в частности, производные пиперидина Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений, алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т д В связи с этим исследование замещенных тетрагидропиранов, пиперидинов, тропанов в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств. На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с]пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, синтез Р-дикарбонильных
соединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии линейно замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду синтезированных пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов^ проведены до нас не были
Целью работы является разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-б-онов, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение регио- и стереохимических особенностей взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом, дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц,- 5-и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-6-оновых производных, изучение конформационного поведения 1,5-дикарбонильных соединений Л^-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную *0 активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов
2Литературный обзор.
2.1. Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные при * С-4 атоме углерода.
В литературе присутствует достаточное количество информации о производных пиранового ряда, замещенных в С-4 положении кольца Среди них существуют соединения, обладающие анальгетической, противовоспалительной, противорвотнои и антиаллергенной видами активностей
Данных о биологической активности 4-замещенных аминосоединений тетрагидропиранового ряда в литературе очень мало1. С целью исследования биологических свойств таких аминов авторами2 были изучены некоторые пути синтеза С-4 замещенных 2,2-диметилтетрагидропирановых производных Было показано, что при взаимодействии 2,2-диметилтетрагидро-4-формилпирана 1 с
винилацетиленом образуются непредельный спирт 2
о
О 6
Гидратация винилацетиленового карбинола 2 приводит к дивинилкетону 3, при взаимодействии которого с метиламином получают спиропирано-пипиридиновую систему 4 Взаимодействием альдегида 1 с цианистым водородом получают оксинитрил 5, гидрированием которого приходят к амину 6.
Позднее была опубликована работа3, посвященная изучению присоединения N-метил-Р-аланиннитрила к а-бромпроизводнуму 2,2-диметилтетрагидропирана 7 с последующим гидрированием получающегося продукта
Вг,
В результате было получено новое спиропроизводное 2,2-диметилтетрагидропирана 8
Авторами статьи4 проводилась работа по гетероциклизации этилового эфира а-этоксиметилен-Р-(2,2-диметилтетрагидропиранил-4)-Р-оксопропионовой кислоты 9 с рядом бинуклеофилов замещенными гидразинами, о-фенилендиамином, мочевиной, тиомочевинной
Таким образом было показано принципиальное различие в поведении эфира 9 к ряду бинуклеофильных частиц Установлено, что почти все синтезированные соединения в той или иной степени предупреждают клонические судороги и обладают транквилизирующим действием
Позднее в работе5 была изучена реакция эфира 2,2-
диметилтетрагидропиранил-4-пропиоловой кислоты 14 с р-фторфенилгидразидом, которая приводит к эфирам изомерных тетрагидропиранилзамещенных 1-арилтриазокарбоновых кислот 15, 16 которые были разделены дробной кристаллизацией
16
Не менее важными являются производные пиперидина, в большинстве своем применяющиеся в качестве антипсихотических, нейролептических и анальгетических средств В настоящее время проводится большое количество исследований в области синтеза и поиска новых лекарственных средств в ряду пиперидиновых производных В работе6 авторами были синтезированы новые азаспироалкенкарбоксилаты
Н
N
N-
- L
О
OEt
Ph 17
ЕЮ
Ph
19
Взаимодействием 1-фенил-1,3,8-триазоспиро[4,5]декана 17 с 1-этоксикарбонилпиперидоном-4, с последующим гидрированием промежуточного продукта, было получено соединение 19 являющееся потенциальным лигандом мускариновых рецепторов
Реакцией ароматических альдегидов с Лг-(1,2,5-триметил-4-
5
пиперидил)аминоэтанолом 20 образуются 3-(1,2,5-триметил-4-пиперидил)-2-арилзамещенные оксазолидины 21 с высокими выходами7 В аналогичной работе8 были синтезированы
-о
^ .он Я L .
HN'
новые спиросоединения на основе тропинона-3 Реакцией тропан-3-она 22 с аминоэтанолом было получено основание Шиффа тропинона 23, каталитическое гидрирование которого при комнатной температуре приводит к смеси эндо- и экзо-изомеров 24 Полученный промежуточный продукт 24 был введен в реакцию циклизации с рядом ароматических альдегидов бензальдегид, 4-метоксибензальдегид, 4-бромбензальдегид, 3,4-диметоксибензальдегид, 4-К(СНз)2-бензальдегид в присутствии каталитических количеств р-толуолсульфокислоты Были получены 3-(2-арилоксазолидин-3-ил)тропаны 25-29
NH2CH2CH2OH
ОН о
R
22 23 24 25-29
Использование уретана 30 в качестве исходного соединения в конденсации с бензиламиноэтанолом приводит к образованию З-бензоилоксазолидин-2-спиро-3',8'-карбэтоксинортропанона 31.
Pli N' Н
зо ^л \ I 31
Авторами9 было показано, что ряд синтезированных спиро[2//-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-7У-тетрагидронафтил производных, в частности, соединение 32, проявляют антиаритмическую активность
MeSO2NH
32
2.2. Конденсированные пирановые и пиперидиновые
системы, сочлененные с пятичленным кольцом
содержащие два и более гетероатома.
2.2.1. Пирано-изоксазольные системы.
Известно, что многие производные изоксазолов обладают антибактериальными и антитуберкулезными свойствами10. В работе11 были синтезированы производные изоксазола 34, 35 При взаимодействии 2,2-диметилтетрагидро-5-формилпиран-4-она 33 с гидрохлоридом гидроксиламина ц
ледяной уксусной кислоте при температуре 70-80°С образуются оба продукта 34 и 35 Было найдено, что при растворении 35 в холодной щелочи происходит его деструкция, приводящая к 2,2-диметилтетрагидро-5-нитрилтетрагидропиран-4-ону Соединение 34 в этих условиях остается без изменения
О О
NH2OHHCI
О 35
Авторами12 была изучена реакция присоединения бензонитрилоксида и N-бензоилфенилнитрона к (5RS, б/?5)-6-этил-5,6-дигидро-5-метил-2Я-пиран-2-ону 36 Конечными продуктами в ходе этого превращения являются пирано-изоксазолидины 37, 38 Реакции протекают стереоселективно и приводят к образованию смн-продуктов по отношению к метальному заместителю в С(5)-положении пиранового кольца Было найдено, что метилирование нитроновых аддуктов метилиодидом в присутствии такого основания, как LDA, сопровождается раскрытием цикла с последующей рециклизациеи, приводящей к метилированому пирано-изоксазолидину
.0,
Помимо синтетической части были проведены квантово-механические расчеты и предложены возможные конформации, в которых может находиться конечный продукт 37.
Работа13 была посвящена синтезу 1,2-оксазольных производных пирана 40
py
Взаимодействием 3-ацетил-6,6-диметилдигидро-2#-пиран-2,4(3//)-диона 39 с гидрохлоридом гидроксиламина при нагревании реакционной смеси в пиридине было получено соединение 40 с высоким выходом Гидролиз 3,6,6-триметил-6,7-дигидро-4./7-пирано[3,4-аГ]изоксазол-4-она 40 в избытке гидразин-гидрата сопровождается раскрытием лактамового цикла и приводит к производному 41.
Не менее интересной является работа14 в которой было показано, что синтезированная 6,6-диметил-6,7-дигидро-3//-пирано[4,3-с]изоксазол-4-
карбоновая кислота 42 в дозе 200 мг/кг проявляет анальгетическую, противовоспалительную и антиаллергенную виды активностей
О ХООН 42
Взаимодействие этил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-гидрокси-6-метил-2-пирон-3 -ил)-2-бутеноата 43 с гидрохлоридом гидроксиламина в спирте при нагревании реакционной смеси в течение трех часов приводит к образованию только пираноизоксазольного производного 44 с высоким выходом15.
N ОН
COOEt
NH2OHHCI_ ЕЮН
COOEt
44
2.2.2. Пирано-пирольные, пиразольные, тиофеновые и пиперидин-
пиразольные соединения.
Из литературных данных известно, что пирано-пирольная система была впервые* получена Карром16, и лежит в основе многих веществ, проявляющих различные виды фармакологической активности. Норавяном АС и сотрудниками17 была проведена целая серия реакций, приводящих к 2-амино-1-ацетил-5,5-диметил-3-циан-4,5,6,7-тетрагидропиролло[2,3-с]пирану 48 На первоначальном этапе была проведена реакция формилирования 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она 1 с последующей его трансформацией в 5-аминоацетил-2,2-диметилтетрагидропиран-4-он 46 Взаимодействие последнего с малондинитрилом приводит к пирано-пирольной системе 47, нагреванием которой в пиридине получают свободное основание 48,
О О Q
Другой интересной особенностью является создание пирано-тиофеновых
10
гетероциклических систем. Целью работы18 было выяснение механизма протекания реакции и определение структуры промежуточного соединения, образующегося при синтезе 2-аминотиофена, конденсированного с шестичленным насыщенным гетероциклом
о s CH2(CN)2 NC. r I S NC
B~ > J 49 J 50
Было показано, что промежуточными продуктами в исследуемой реакции являются ненасыщенные нитрилы, которые гетероциклизуются с серой приводя к производным 50.
В работе19 была синтезирована новая серия пирано[3,4-с]пиразольных производных Взаимодействием производных фенацетилпиразолкарбоновой кислоты 52, полученной в результате гидролиза ее сложного эфира 51, с тионилхлоридом в бензоле привело к образованию пиранопиразольных производных 53 Ph. Ph. ph
EtOOC -N
О Н 53
Шантегрес Б. и Желин С 20 синтезировали ряд 3-оксо-2-фенил-6,7-дигидро-2Я-пирано[4,3-с]пиразольных производных, исходя из 4-ацетил-3-винил-2-пиразолин-5-онов 54. Полученные с хорошими выходом производные 54 были изучены в реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии серной кислоты Было показано, что реакция протекает гладко, без образования побочных продуктов, в течение 12 часов приводя к единственному продукту 55.
И
о
H2SO4
54
N
55
Более поздняя работа21 посвящена исследованию реакции дихлорвинилпирана 56 с замещенными гидразинами приводящая только к пирано[4,3-с]пиразол-4(2//)-онам 57. В случае с алкилзамещенными производными гидразинов реакция приводит к образованию изомерных соединению 57 пирано[4,3-с]пиразол-4(2Я)-он°в 58
NHNH
Cl CI
Alk-NHNH,
В работах22'23 были синтезированы антибиотики, содержащие в качестве основного фрагмента пирановый цикл. Полученные промежуточные системы (61) ВМ 123 yl и ВМ 123 у2 применяются при борьбе с грамм-отрицательными бактериями, а также используются как профилактические средства против инфекций
12
^N
,R2
О 59
R
о
61
В литературе существует немного работ, посвященных исследованию синтетических возможностей 1,3-дикарбонильных производных JV-замещенных пиперидинов и изучению биологической активности пиразолопиперидиновых производных. В работе24 было показано, что при взаимодействии морфолинового енамина Л^-ацетилпиперидона-4 (62) с рядом ацилирующих агентов и последующим гидролизом промежуточных производных получают 1,3-дикарбонильные соединения 63 Гетероциклизация 63 с замещенными производными гидразинов приводит к 4,5,6,7-тетрагидро-2//-пиразоло[4,3-с]пиридиновым соединениям 64 Фармакологические тесты показали, что все исследуемые 4,5,6,7-тетрагидро-2Я-пиразоло[4,3-с]пиридиновые соединения в той или иной степени проявляют анальгетическую, кардиотонизирующую и нейролептическую виды активностей
О
RCOCI
R NH2NH2OH
TV
64
Ac"' Ac "- Ac
Соединения 64 были детально исследованы ЯМР и ИК - спектральными" методами25 а также был проведен ряд теоретических расчетов стабильности таутомерных форм 64а и 64Ь методом CNDO/2. На основании полученных данных был сделан вывод, что образование таутомера 64а является более выгодным по сравнению с 64Ь.
13
|
